Physio Ch9-4 Mode d’action des hormones et des modulateurs locaux
Les récepteurs RATK sont constitués d’une seule chaîne
polypeptidique transmembranaire (pour les facteurs de croissance) ou de deux
chaînes (pour l’insuline). L’extrémité N-terminale, extracellulaire, de la
chaîne est en général glycosylée et peut comporter plusieurs domaines
différents. La spécificité d’effets en fonction du type de
cellule-cible paraît, elle, liée à des différences dans les unités de
transcription activées plutôt qu’à l’existence de différents types de
récepteurs activant chacun des unités données. Ainsi par exemple, les
récepteurs aux glucocorticoïdes ou à la testostérone sont les mêmes dans
les différents types de cellules-cibles.
- Signalons simplement ici les
protéines kinases A, G et C, sensibles respectivement à l’AMPc, au GMPc et au
diacylglycérol. - Les deux types de production du DAG interviennent donc
vraisemblablement dans des types de régulations différents. - Parmi
celles-ci, citons les STATs (Signal Transducer and Activator of Transcription)
qui sont des facteurs importants dans les régulations de transcription
impliquées dans les effets physiologiques de nombreuses sémiomolécules (figure 9-37). - Le schéma le plus communément admis à l’heure actuelle
considère que l’essentiel des récepteurs inactifs se trouve au niveau du
noyau, associé à des protéines non-histoniques de la chromatine. - La liaison
ligand-récepteur induit un changement de structure des domaines cytoplasmiques
qui permet l’activation des tyrosines kinases.
L’activation du récepteur permet
la liaison de la sous-unité a avec ce dernier ;
elle induit également une modification d’affinité pour le nucléotide
guanylique. A l’inverse de a
GDP, a GTP présente une affinité faible pour le
récepteur et pour les sous-unités b et g . Il va donc se dissocier de ses structures et pourra
alors activer un système amplificateur (figure 9-33 ƒ ). A GTP restera
actif tant que son activité GTPasique n’aura pas hydrolysé le GTP en GDP,
restituant donc la forme a GDP qui se réassociera
alors avec les sous-unités b et g
et ensuite avec un nouveau récepteur activé pour recommencer un cycle (figure 9-33 „ ).
2. Action via récepteurs intracellulaires
Les cibles intracellulaires directes de ces seconds messagers
ne sont pas encore toutes clairement définies. Signalons simplement ici les
protéines kinases A, G et C, sensibles respectivement à l’AMPc, au GMPc et au
diacylglycérol. L’IP3 agira lui en induisant une mobilisation du Ca2+
à partir des réserves du réticulum endoplasmique.
- L’activité kinasique du récepteur I serait responsable de la
phosphorylation de constituants cytoplasmiques à effets biologiques (fig. 9-39). - Les récepteurs “canaux” interviennent
essentiellement dans la transmission de signaux relatifs à la modulation du
potentiel de membrane et à sa propagation au niveau synaptique. - Avant d’envisager plus en détail ce système, rappelons que les mécanismes
intervenant dans le contrôle de canaux ioniques en rapport avec la génération
de potentiels d’action ou de jonction sont envisagés au chapitre 8 traitant du système nerveux. - Ils sont essentiellement localisés dans le noyau des
cellules-cibles et leur effet majeur paraît se situer au niveau d’une régulation
de la transcription des gènes (figure 9-29). - Ils sont en
effet tous constitués d’une seule chaîne polypeptidique possédant 7 segments
transmembranaires en hélice a (figure
9-32).
Différentes protéines-cibles
pourraient alors être phosphorylées et induiraient une activité biologique (figure 9-38). Les systèmes enzymatiques
amplificateurs et les seconds messagers
L’activation des protéines G conduit à la modulation de l’activité de
systèmes effecteurs amplificateurs (enzymes ou canaux) aboutissant à une
modification de concentration de messagers intracellulaires (seconds messagers). Avant d’envisager plus en détail ce système, rappelons que les mécanismes
intervenant dans le contrôle de canaux ioniques en rapport avec la génération
de potentiels d’action ou de jonction sont envisagés au chapitre 8 traitant du système nerveux. Le système enzymatique effecteur des protéines G est
parfois appelé amplificateur puisqu’en fait son activation à partir d’un seul
complexe ligand-récepteur aboutit à la formation de nombreuses molécules de
second messager, amplifiant donc en quelque sorte le signal de départ.
1. Généralités introductives
Le mécanisme d’activation des récepteurs des TGF est complexe et loin
d’être clairement défini. Le ligand se fixerait
d’abord sur un récepteur de type III, ce qui permettrait son transfert
successivement sur un récepteur de type II puis sur un récepteur de type I
possédant une activité kinasique mais incapable de fixer directement le
ligand. L’activité kinasique serait induite par phosphorylation de résidus
sérines du récepteur I par le récepteur II suite à un phénomène de
recrutement. L’activité kinasique du récepteur I serait responsable de la
phosphorylation de constituants cytoplasmiques à effets biologiques (fig. 9-39).
3. Action via récepteurs membranaires
Ils ont des structures très proches avec, notamment des sites de liaison à
l’ADN comportant deux complexes de coordination de type “doigt de
zinc”. Ils se présentent sous forme de gros hétéro-oligomères
comprenant site steroide des sous-unités protéiques associées à une unité de type HSP 90
inhibant leur association au site de liaison de l’ADN. La liaison
hormone-récepteur induit le relarguage de cette unité (figure
9-30).
2. Action via récepteurs
Les deux types de production du DAG interviennent donc
vraisemblablement dans des types de régulations différents. Les récepteurs RCTK exercent leurs effets par
l’intermédiaire de protéines cytoplasmiques qui leurs sont associés et qui
possèdent une activité tyrosine kinase. Ils sont constitués de chaînes
polypeptidiques n’ayant qu’un seul segment transmembranaire. Leur activation par
fixation du ligand induit en général une dimèrisation (parfois une
oligomèrisation) de chaînes induisant à son tour une activation des tyrosines
kinases associées (figure 9-37).
Autres cibles
Ces molécules hydrophobes sont capables de franchir les membranes et de se lier à des récepteurs intracellulaires qui sont nucléaires ou cytoplasmiques dans certains cas. La régulation de la concentration intracellulaire en second
messager peut mettre en jeu non seulement l’activité des systèmes enzymatiques
amplificateurs responsables de leur synthèse mais encore l’activité des
systèmes responsables de leur dégradation. Dans ce cadre, la dégradation des
nucléotides cycliques AMPc et GMPc fait intervenir des phosphodiestérases qui
les décyclisent en nucléotides 5′ correspondants (figure 9-35). On ne connaît à l’heure actuelle que très peu de choses concernant la
régulation de ces voies métaboliques.
Mode d’action des hormones et des modulateurs locaux
Les segments de DNA ainsi impliqués dans ce cadre pourraient
soit activer la transcription de certains gènes (”enhancer segments”)
soit encore la bloquer (“silencer segments”). La synthèse et l’étude de l’affinité de fixation aux récepteurs humains des glucocorticoïdes, minéralcorticoïdes, androgènes, estrogènes et de la progestérone de 3-phénoxy-4-hydroxy-coumarines et de 3-phénoxy-4-phénylcoumarines a été réalisée. Elle indique l’absence d’affinité de fixation des tous ces dérivés pour les récepteurs des glucocorticoïdes et minéralcorticoïdes et une affinité de fixation non sélective pour les récepteurs des androgènes, des estrogènes et de la progestérone dans le cas des 3-phénoxy-4-phénylcoumarines.